Endometrite clínica

A literatura técnica veterinária sobre endometrite em bovinos não possui uma definição mundialmente aceita dessa doença e de uniformidade nos critérios de diagnóstico (Gilbert, 1992). A incidência de endometrite, durante o período de lactação, foi estimada em 7,5 a 8,9% com base em descarga vaginal mucopurulenta visível (Francos, 1979), 13,8% (critérios de diagnóstico inespecíficos; Erb et al, 1981), 7,8% (critérios de diagnóstico inespecíficos, inclusive endometrite, metrite e piometra; Curtis et al, 1985), 18% (palpação retal; Bartlett et al, 1986), 3,4% (“diagnóstico veterinário”; Gröhn et al, 1990), aproximadamente 13% (Sandals et al, 1979) a mais de 40% (De Kruif et al, 1982).  É difícil interpretar esses dados, tendo em vista a elevada incidência de resposta inflamatória transitória no útero de bovinos no pós-parto. Paisley et al. (1986) sugerem que o desconhecimento das secreções normais uterinas no pós-parto leva a inúmeros diagnósticos errados de endometrite subclínica.

É provável que o diagnóstico de endometrite através da palpação retal (e a eventual observação de descarga vaginal, se presente em quantidade suficiente) seja a base para o tratamento da maioria das vacas. Em geral, foram ignoradas inúmeras observações de que esse método de diagnóstico é inespecífico e insensível. De 157 vacas com suspeita de endometrite com base apenas no exame de palpação retal, 22% apresentaram resultado positivo na cultura, mas 59% das culturas do útero com resultado positivo foram obtidas de 59 vacas em que o diagnóstico de endometrite se baseou em exame com espéculo vaginal (Miller et al, 1980).  DeKruf et al. (1982) descobriram que o aspecto da descarga cervical determinado através de exame vaginoscópico tinha relação tanto com a taxa total de culturas bacterianas com resultados positivos como com a taxa de recuperação do microorganismo Arcanobacterium pyogenes.

Existe um consenso geral, mas não unânime, de que a endometrite, realmente, prejudica a fertilidade das vacas acometidas. Erb et al. (1981a; 1981b) verificaram que a metrite prolongou o intervalo entre partos de uma forma direta e indiretamente, intervindo na relação entre retenção de placenta e cistos ovarianos. Curtis et al. (1985) observaram, assim como outros pesquisadores, que os distúrbios reprodutivos possuem relação entre si. Bartlett et al. (1986) estimaram que o custo da metrite, diagnosticada através de palpação retal, era de US$106 para cada lactação afetada devido ao prolongamento do intervalo entre partos, aumento da taxa de descarte involuntário, medicação e descarte do leite. Porém, Francos (1979) descobriu uma relação inversa entre a incidência de diagnóstico de metrite e a presença de vacas repetidoras de cio nos rebanhos. Miller (1980) não registrou efeito significativo causado por  metrite leve. A quase unanimidade de que a endometrite realmente exerce um efeito significativo e prejudicial no desempenho reprodutivo é impressionante, tendo-se em vista a disparidade na definição e nas formas de diagnóstico dessa doença. Será que os diversos autores podem afirmar que estão analisando a mesma enfermidade? Até que ponto suas conclusões são obscurecidas por diagnósticos falso-positivos e falso-negativos?

Apesar da biópsia e da histopatologia do endométrio serem o método ideal de diagnóstico da endometrite, trata-se de procedimento invasivo, caro e que requer muito tempo. Ademais, o próprio procedimento pode ter relação com atraso na concepção (Bonnett, 1993).

Uma publicação recente de LeBlanc et al (2002a) ajudou bastante a esclarecer a confusão, elaborando um raciocínio lógico para o diagnóstico da endometrite clínica em vacas leiteiras. Os autores utilizaram a análise de sobrevivência para deduzir uma definição de caso de endometrite com base em fatores relacionados ao aumento do intervalo até a prenhez. (Embora essa estratégia ignore o fato de que a “endometrite” é um termo com definição patológica – a saber, inflamação do endométrio – ela de fato estabelece alguns critérios valiosos em termos clínicos). LeBlanc et al examinaram 1.865 vacas de 27 rebanhos entre 20 e 33 dias após o parto. Esse grupo de pesquisadores concluiu que o resultado dos sinais clínicos na reprodução dependia do momento em que se faziam as avaliações. A presença de descarga uterina purulenta ou de diâmetro cervical maior que 7,5 cm após 20 dias pós-parto ou de descarga mucopurulenta após 26 dias pós-parto determinou a observação de endometrite em termos clínicos nesse estudo. Utilizando-se essa definição, a prevalência foi de 17%. A vaginoscopia foi um componente importante do exame, a sua não realização não teria permitido a identificação de 44% dos casos clinicamente relevantes de endometrite. Entretanto, se não for viável realizar esse procedimento, uma boa alternativa é verificar a presença do corno uterino com diâmetro maior de 8 cm. A probabilidade das vacas com endometrite ficarem gestantes foi 27% menor em um determinado período e 1,7 vez maior de serem descartadas do que as vacas sem a doença. Utilizando-se a ocorrência de prenhez até 120 ou 150 dias como principal medida dos resultados, esses critérios de diagnóstico foram quase 90% específicos e apresentaram sensibilidade de aproximadamente 20% (o que reflete inúmeras outras causas de falha reprodutiva).

A endometrite clinicamente relevante apresentou maior prevalência em vacas adultas. As vacas na terceira lactação ou superior apresentaram uma prevalência de 21% em comparação a 13 % nos animais na segunda e 12% naqueles na primeira lactação. As vacas com endometrite apresentaram maior probabilidade de não terem estruturas ovarianas palpáveis no momento do exame. O risco de endometrite clínica aumentou com a ocorrência de retenção de placenta, partos gemelares ou metrite puerperal tóxica. A época da parição não afetou a prevalência dessa doença (LeBlanc et al, 2002a).

De modo geral, o intervalo médio até a prenhez em vacas com endometrite foi de 32 dias a mais do que nas normais. Houve um leve atraso (3 dias) no número de dias até a primeira inseminação e uma redução acentuada (30%) na taxa de prenhez no primeiro serviço (LeBlanc et al, 2002a).

A avaliação das opções de tratamento foi limitada pela ausência de uma definição largamente aceita de endometrite clínica e de concentração nos resultados na reprodução. Assim sendo, durante décadas a infusão intra-uterina foi o principal tratamento da endometrite em bovinos.  Apesar disso, não havia indícios convincentes de que esse tipo de terapia tinha algum efeito benéfico no futuro desempenho reprodutivo das vacas acometidas. Frente à preocupação crescente do público com o uso de medicamentos em produtos de origem animal, fica difícil justificar o uso de tratamentos com antibióticos de eficácia duvidosa. É interessante observar que as primeiras palavras de descrédito sobre o uso de infusões intra-uterinas foram proferidas em 1956 pelo pesquisador Roberts. A principal alternativa para a terapia intra-uterina foi a administração sistêmica de prostaglandina F2α. Infelizmente, os indícios a favor dessa estratégia tampouco são convincentes.

Contudo, há pouco tempo foi lançado um produto que vem somando alguns indícios positivos. Em 2001 McDougall relatou que a administração intra-uterina de cefapirina, antibiótico de cefalosporina de primeira geração, formulada especificamente para administração intra-uterina, foi capaz de melhorar o desempenho reprodutivo em vacas leiteiras com fatores de risco de doença uterina. McDougall escolheu vacas com histórico de distocia, natimorto, retenção de placenta, parto gemelar ou outras doenças pós-parto que predispõem à endometrite. Essas vacas foram tratadas com 0,5 g de cefapirina pela via intra-uterina 3 a 6 semanas antes do início da estação de monta. Na estrutura de sazonalidade do setor pecuário na Nova Zelândia, o grupo tratado apresentou um percentual maior de vacas no cio aos 28 dias que foram inseminadas 2 dias antes que as de controle. A taxa de prenhez total, em toda a estação de monta, não foi diferente, mas nas vacas com retenção de placenta, ocorrência de natimorto ou descarga vulvar, a taxa de prenhez aos 28 e 56 dias (após a previsão do início da estação de monta) foi maior nas vacas tratadas do que nas controle. (Observe que a cefapirina não é comercializada nos EUA, nem em diversos outros países.)

Junto com o estudo em que elaboraram uma definição de endometrite clinicamente relevante, LeBlanc et al (2002b) avaliaram o tratamento com cefapirina ou prostaglandina e descobriram que ambos eram melhores do que a ausência de tratamento em termos de desempenho reprodutivo. LeBlanc et al não identificaram nenhum benefício no tratamento antes das 4 semanas pós-parto. Vacas tratadas com cefapirina apresentaram um intervalo bem menor até a prenhez do que as controle. Curiosamente, observaram um efeito prejudicial da administração de PG em vacas sem corpo lúteo palpável.

Heuwieser et al (2000) compararam dois produtos de uso intra-uterino (solução de formaldeído ácido m-cresolsulfúrico policondensado 2% (Lotagen) e solução de composto de eucalipto 20% (Eucacomp) com um análogo de prostaglandina (Tiaprost).  O grupo da PGF2α apresentou maior percentual de vacas em cio, menor número de dias até o primeiro serviço e menor intervalo do parto até a concepção.

Knutti et al (2000) examinaram um grande número de animais (3.276 vacas durante 6.598 lactações). A endometrite foi diagnosticada após 21 dias pós-parto e tratada com infusão intra-uterina ou com produto análogo de prostaglandina ou não recebeu tratamento. As vacas foram alocadas nos diversos grupos de tratamento a critério do médico veterinário ou do proprietário (ou seja, de forma não aleatória). A prevalência da endometrite foi de14% e o número de dias vazios foi maior nas vacas doentes do que nas sadias. Distocia, retenção de placenta ou metrite puerperal tóxica foram fatores de risco para a ocorrência de endometrite. Contudo, a infusão intra-uterina prejudicou o desempenho reprodutivo nas vacas com endometrite leve. Não foi observada diferença estatística significativa entre o tratamento com PG e o não tratamento.

A ausência de dados convincentes de experimentos e a variedade dos produtos comercializados nos diversos países não nos permitem indicar com segurança uma única estratégia para terapia da endometrite clínica. Todas as infusões intra-uterinas, com exceção da cefapirina, são aparentemente contra-indicadas. Dada a atual sensibilidade ao uso de antibióticos em vacas produtoras de alimentos, são necessários mais testes antes que se possa endossar o uso da cefapirina em todos os casos. Embora sejam fracos os indícios a favor do uso da PGF2α, esse produto é barato na maioria dos países e não prejudicial. Ele é útil nos programas de manejo reprodutivo, podendo ser benéfico, independente da presença de endometrite.

Endometrite subclínica

Numa tentativa de determinar a verdadeira prevalência e a importância da inflamação do endométrio na função reprodutiva, quaisquer que fossem os sinais clínicos, pesquisamos a citologia desse tecido em vacas leiteiras. Em uma modificação do método de Ball et al (1988), foram coletadas amostras através de injeção intra-uterina de um pequeno volume (15 ml) de solução salina estéril, massagem do útero pelo reto e aspiração de parte do fluido injetado. Essa amostra foi utilizada para cultura bacteriana e exame citológico. As amostras para exame citológico foram processadas por citocentrifugação e submetidas à coloração Diff-Quik. Em 12 vacas, o diagnóstico citológico de inflamação com base na presença de neutrófilos relacionava-se perfeitamente ao indício histológico de inflamação (ao passo que a variação entre os cornos uterinos produziu uma única amostra para biópsia menos confiável). Concluímos que a citologia do endométrio é um meio rápido, barato, específico e sensível para o diagnóstico da endometrite em bovinos, além de um recurso potencialmente valioso em exames epidemiológicos e outras pesquisas sobre o papel e a importância dessa doença.

Em seguida, coletamos amostras de vacas no período imediatamente anterior à estação de monta (40 a 60 dias pós-parto) em 5 fazendas de gado leiteiro na região central do estado de Nova York. As amostras foram processadas conforme descrito acima e as correlações posteriores foram analisadas com parâmetros de fertilidade. Foram incluídas no estudo de 25 a 40 vacas de cada um dos 5 rebanhos, num total de 159 vacas. A coerência entre os pesquisadores na avaliação das preparações citológicas foi boa. (Kappa = 0,864; P < 0,0001). A incidência total de endometrite na lactação (61,6 %) foi maior do que esperado. As taxas de incidência nos rebanhos foram 44, 54, 59, 59 e 85% (P = 0,02). Em cada um dos rebanhos e no conjunto dos dados, a presença de endometrite no final do período de serviço afetou profunda e significativamente o número de dias em aberto. A média de dias em aberto nas vacas com resultado positivo para endometrite foi de 154 dias e nas sem a doença, 115 (P < 0,001). O percentual de vacas sem confirmação de prenhez num período de 300 dias foi de 32 % naquelas com diagnóstico positivo de endometrite e 9 % nas com diagnóstico negativo (P = 0,001). O número de lactações não afetou significativamente a incidência de endometrite (P = 0,28). O número de inseminações e o intervalo (dias) até a primeira inseminação não diferiram nos grupos (P = 0,26 e P = 0,06, respectivamente). Não foi observado nenhum efeito do rebanho no número de dias em aberto (P = 0,42), nem interação entre rebanho x endometrite. Esse estudo mostra que a taxa de incidência da endometrite na lactação em vacas leiteiras é maior do que se pensava anteriormente, e que a endometrite exerce uma influência profunda e negativa no número de dias em aberto e no descarte involuntário.
 
Figura 1. Efeito da endometrite subclínica na taxa de concepção em vacas leiteiras 
   (Gilbert et al, inédito.)

LEGENDA
Endometritis negative – diagnóstico negativo de endometrite
Endometritis positive – diagnóstico positivo de endometrite
Days postpartum – dias pós-parto
Proportion of pregnant cows – percentual de vacas prenhes

Nossas pesquisas demonstraram que praticamente todas as vacas apresentam indício de leve inflamação uterina ns 2 semanas pós-parto e que quase 90% continuam com a inflamação até a 4 semana. Por volta da 4ª a 6ª semana pós-parto, cerca de metade das vacas ainda apresenta endometrite subclínica. Isso é descrito na Figura 2, que mostra os resultados de um único rebanho. Ainda não se conhecem os fatores que causam a persistência da inflamação subclínica em algumas vacas, mas não em outras. Embora a higiêne no parto certamente merece cuidados, atualmente as atenções estão voltadas para a compreensão dos fatores nutricionais que afetam a saúde uterina no pós-parto e a incidência de endometrite subclínica.

Figura 2. Evolução de cura espontânea de inflamação no endométrio no período pós-parto em vacas leiteiras de um único rebanho

LEGENDA
% inflammation - % de inflamação
weeks - semanas

O útero normal é um ambiente estéril, ao contrário da vagina que abriga inúmeros microorganismos. Às vezes, patógenos oportunistas da flora vaginal normal ou do ambiente podem invadí-lo. Tais oportunidades ocorrem sobretudo, mas não exclusivamente, durante o parto e a inseminação. O útero sadio é capaz de eliminar essas infecções passageiras de forma bastante eficaz. Na verdade, é sabidamente difícil estabelecer experimentalmente uma infecção uterina persistente em animais normais na maioria das espécies. É comum que vacas no período pós-parto imediato apresentem contaminação uterina por uma variedade de microorganismos. Na maioria dos animais, o ambiente uterino estéril é restabelecido dentro de dias ou semanas pós-parto. Naqueles em que a infecção persiste, desenvolve-se endometrite crônica ou subaguda, afetando negativamente a fertilidade. 

Ficamos surpresos com nossos achados, pelo fato de que a prevalência da endometrite subclínica e o impacto na função reprodutiva foram maiores do que esperado. Outros pesquisadores também observaram esses achados (Hammon, Kasmanickam). De forma cumulativa, os resultados indicam uma doença, antes não reconhecida, de enorme relevância em termos econômicos. Se a prevalência for de aprox. 50% e o impacto for o atraso da concepção em cerca de 30 dias e aumento do risco de descarte em 10% das vacas doentes, e atribuirmos um custo de apenas US$2,50 por dia em aberto a mais e de US$500 por descarte involuntário, o custo no rebanho nacional de aproximadamente 10 milhões de vacas é:

5 milhões de vacas doentes x 30 dias x US$2,50/dia =  US$375 milhões em dias vazios a mais.
5 milhões de vacas doentes x 10% descartadas involuntariamente x US$500 = US$250 milhões em descarte.
Isso faz com que o custo total seja de aprox. US$625 milhões, com base em estimativas bastante conservadoras. Isso representa um custo altíssimo para a pecuária leiteira nos EUA – provavelmente maior do que a mastite ou a doença de Johne, em geral consideradas umas das doenças mais dispendiosas em vacas leiteiras.

Em um teste de acompanhamento, coletamos amostras de 600 vacas de 6 rebanhos leiteiros na região central do estado de Nova York em 3 intervalos pós-parto: aproximadamente 3, 5 e 7 semanas. Em cada uma das visitas, coletamos uma amostra do endométrio para exame citológico e uma de sangue para verificar o nível de progesterona e avaliamos o escore da condição corporal. Além disso, todas as vacas receberam uma injeção de solução salina estéril ou PGF2α em cada uma das visitas, em um delineamento aleatório e duplo-cego. Posteriormente, o desempenho reprodutivo das vacas foi correlacionado com os achados clínicos. A presença de endometrite na sétima semana pós-parto, a alta concentração de progesterona na terceira semana pós-parto e o rebanho são fatores que influenciam a taxa de prenhez e a proporção de vacas prenhez com 300 DPP. A presença de endometrite subclínica na 3 ou 5 semanas não afetou significativamente o desempenho reprodutivo posterior. O tratamento também não foi um fator significativo na regressão logística final nem na regressão de risco proporcional de Cox.

Embora fique claro que a endometrite subclínica, doença até hoje desconhecida em vacas leiteiras pós-parto, é altamente prevalente e extremamente prejudicial para o desempenho reprodutivo, infelizmente ainda não entendemos muito bem suas causas para desenvolver um método de  prevenção eficaz. Tampouco existe um tratamento seguro e eficaz. O uso da PGF2α ou de produtos análogos em diversos manejos é benéfico para o desempenho reprodutivo, mas esse benefício parece não ser mediado por um efeito de cura da endometrite.

Conclusão
A metrite (tóxica) puerperal aguda, a piometra e a endometrite clínica e subclínica são patologias clínicas distintas, que podem compartilhar uma mesma evolução patogênica, mas representam desafios diferentes quanto ao diagnóstico e ao tratamento.

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