Síndrome do Fígado Gordo 

A síndrome do fígado gordo é uma doença metabólica da periparturiente que ocorre em vacas de leite de alta produção e está associada a uma excessiva mobilização do tecido adiposo que ocorre para atender às exigências de mantença e lactação.

Em bovinos de leite esta condição ocorre, principalmente, nas primeiras semanas após o parto (Grummer, 1993) e está associada ao consumo insuficiente de dieta para atender as exigências da vaca neste período (balanço energético negativo). As alterações hormonais e a maior incidência de doenças infecciosas durante o periparto contribuem para maior mobilização AGNE apartir do tecido adiposo (Goff e Horst, 1997). Além disso, Ametaj (2005) sugere o envolvimento de endotoxinas liberadas apartir de bactérias Gram (-) no rúmen como um fator predisponente de fígado gordo.

A concentração de AGNE no plasma aumenta gradativamente à medida que o animal se aproxima da época do parto (Grummer, 1993). No ruminante o fígado não sintetiza ácidos graxos (Hanson e Ballard, 1967), sendo estes provenientes da síntese de novo no tecido adiposo. A taxa de absorção de AGNE pelo fígado é proporcional à sua concentração no sangue (Bell, 1980). Após a absorção no fígado, os ácidos graxos são ativados pela ação da enzima acil-CoA sintetase podendo seguir os seguintes caminhos: ser completamente oxidados a dióxido de carbono para promover energia para o fígado, ser parcialmente oxidados produzindo energia e corpos cetônicos ou esterificados e entrar na constituição de lipoproteínas que são exportadas do fígado.

O acúmulo de lipídeos no fígado ocorre quando a taxa de esterificação dos ácidos graxos excede a taxa de desaparecimento de triacilglicerídeos (TAG) através de hidrólise, oxidação ou secreção como parte de lipoproteínas (figura 2) (Overton, 2003).

BR>A incidência e a severidade de doenças infecciosas estão aumentadas no período periparto mesmo sem a presença de fígado gordo (Goff e Horst,1997), porque a função imune esta suprimida e a concentração de citocinas proinflamatórias, tais como, FNT estão aumentados, (Ametaj et al., 2002). No entanto diferentes aspectos da resposta imune estão suprimidos na vaca com fígado gordo. A citotoxidade mais baixa e a geração de espécies de oxigênio reativo ou radicais livres das células polimorfonucleares no sangue sugerem, uma redução na capacidade fagocitária das células polimorfonucleares e dos macrófagos na vaca com fígado gordo (Zerbe et al., 2000).

Vários trabalhos sugerem que a capacidade de migração dos leucócitos para a glândula mamária esta diminuída nas vacas com fígado gordo (Bobe et al., 2004). A diminuição do “clearance” de endotoxinas e o aumento da concentração de proteínas de fase aguda haptoglobina e amiloide A no soro, as quais são sintetizados no fígado sugere que o acumulo de lipídeos no fígado afeta a resposta imune diretamente alterando a habilidade do fígado para sintetizar e degradar compostos envolvidos na resposta imune (Shi et al., 2001). Em bovinos o Amiloide A do soro é geralmente considerado como um indicador de inflamação aguda, enquanto a haptoglobina reage mais lentamente refletindo uma condição inflamatória crônica (Alsemgeest et al., 1994; Horadagoda et al., 1999).

O acúmulo de lipídeos no fígado está indiretamente associado com uma resposta imune diminuída pela sua associação com alterações nos hormônios metabólicos, e metabólitos que afetam a função imune (Bobe 2004).

As lipoproteínas protegem varias espécies de não ruminantes contra toxidade induzida por endotoxinas (Harris et al., 2000) logo, pode ser assumido que a concentração de lipoproteína diminuída no sangue de vacas também deprimem a resposta imune. Da mesma forma a resposta inflamatória pode ser parte da etiologia de fígado gordo e outras desordens da periparturiente (Ametaj et al., 2002; Furll e Leidel, 2002). O acumulo de lipídeos no fígado pode ser precedido por concentrações aumentadas da citocinas proinflamatórias FNTa (Ametaj et al., 2002), a qual aumenta a resistência à insulina e a concentração plasmática de haptoglobina e amiloide A do soro (Katoh, 2002). Haptoglobina liga a apoproteina A-I, a qual pode interferir com a função da apoproteína A-I no receptor HDL e na troca do éster colesteril nos tecidos esteroidogênicos (Kato,2002).

O desenvolvimento de fígado gordo, primariamente no período metabólico e fisiologicamente desafiador devido ao insuficiente aporte de nutrientes e alterações hormonais, está associado à maior incidência de doenças, infecções e inflamações. Os fatores de risco estão relacionados ao aumento da lipólise do tecido adiposo ou nutrientes específicos, hormônios e toxinas que alteram o metabolismo no fígado. Os fatores de risco podem ser agrupados em três categorias: nutricional, de manejo e genético. O fator nutricional está relacionado ao aumento da lipólise no tecido adiposo ou nutrientes específicos, hormônios, ou toxinas que alteram o metabolismo no fígado (Herdt, 2000).

No pré-parto a obesidade, a alimentação com excesso de energia e o intervalo de parto longo constituem os principais fatores predisponentes, enquanto que no pós-parto o jejum, doenças e infecções, restrição alimentar, dietas cetogênicas e mudanças bruscas de alimentação são fatores de risco para a doença.

Mudanças bruscas na dieta e dietas com alto nível de concentrado aumentam risco de acidose ruminal e endotoxemia bacteriana (Goff e Horst, 1997). Ambas as doenças estão envolvidas na ocorrência de fígado gordo (Furll e Leidel, 2002). No entanto mais estudos são necessários para avaliar o efeito de dietas de pré e pós-parto e a interação entre elas, bem como é necessário também avaliar a condição corporal (CC) e o estatus de saúde da vaca sobre o desenvolvimento de fígado gordo, antes que se  faça qualquer recomendação definitiva.

O fígado gordo é uma doença multifatorial e multifacetada que se desenvolve quando o aporte hepático de lipídeos excede a oxidação e secreção de lipídeos pelo fígado causando um acumulo de TAG no fígado, o qual está associado com a diminuição da função metabólica do fígado (Bobe, 2004).

A exposição sistêmica aos lipopolisacarideos (LPS) tem sido relacionada a varias doenças comuns no bovino, por exemplo, mastite por coliforme, septicemia neonatal por coliforme, acidose rumenal, laminite, deslocamento de abomaso (Boosman et al., 1991; Andersen, 1994; Blun et al., 2000).

Resposta ao excesso de concentrados

Em sistemas intensivos, a principal fonte de energia para vacas de leite são os concentrados. No entanto, o sistema digestivo do ruminante não é desenvolvido para digerir altas quantidades de grãos (amido). Vários estudos epidemiológicos têm mostrado uma grande correlação entre a quantidade de concentrado ingerida e a ocorrência de acidose, fígado gordo, cetose, deslocamento de abomaso e laminite em vacas de leite (Coppock, 1972; Dogherty, 1976;Nagaraja, 1978; Ametaj, 2005).

Um desafio e ainda uma questão não respondida é como a alta proporção de grãos na dieta causa desordens metabólicas no início da lactação. A alimentação rica em amido está associada com o desvio da população de bactérias celulolíticas para bactérias amilolíticas sendo a maioria dessas bactérias Gram (-) (Dehorty, 2003).

Tem sido demonstrado que a alteração de bactérias Gram (-) no rúmen aumenta a quantidade de LPS (Nagarajaet al, 1978, Andersen et al 1994). Vários pesquisadores acreditam que as endotoxinas têm um papel no desenvolvimento de desordens metabólicas relacionadas aos grãos tais como: fígado gordo, deslocamento de abomaso e laminite (Dougherty et al., 1975 ;  Aiumlamai et al., 1992; Andersen., 1994). Entretanto o papel preciso destas endotoxinas nestas importantes desordens da vaca de leite não tem sido determinado (Ametaj, 2005).

Ametaj et al. (2002), alimentando vacas com alta proporção de grãos antes do parto observaram que a concentração de TNFa no plasma era maior no sangue de vacas com fígado gordo uma semana antes do parto. Kushibiki et al. 2000 relataram que o FNTa é produzido pelos macrófagos no fígado em resposta a presença de endotoxinas no sangue. A administração de TFN  em vacas esta também associada com a diminuição do apetite e consumo bem como com o aumento da liberação de AGNE dos depósitos de gordura. Todos estes fatores indicam que a diminuição de apetite e o balanço energético negativo estabelecido em torno do parto podem ser uma conseqüência de uma dieta com alta proporção de grãos e a transferência de endotoxinas para o sangue (Ametaj, 2004).

Ametaj (2004) propõe a hipótese que as endotoxinas liberadas por bactérias Gram (-) no rúmen são absorvidas para o sangue e tem seu “clearance” pelos macrófagos no fígado. Os macrófagos liberam uma variedade de citocinas tais como FNT  e IL-1, e IL-6. Estas  citocinas estimulam os hepatócitos a liberar proteínas de fase aguda, tais como amiloide A do soro e Haptoglobina, além de estimular a liberação AGNE dos depósitos de gordura.

Outra linha de defesa pelo animal é a formação do complexo de lipoproteína amiloide A do soro e endotoxinas sendo este complexo removido da circulação pelas células hepáticas. Outras lipoproteínas tais como quilomicrons, VLDL e LDL também ligam e neutralizam endotoxinas e são removidos da circulação pelo fígado (Harris et al. 2002). A rápida remoção de lipoproteínas, as quais são ricas em lipídeos, aumentam a quantidade de gordura absorvida pelo fígado contribuindo para o desenvolvimento de fígado gordo.

Estudos mostram que a habilidade de resistir à exposição por LPS ou a infecção por bactérias Gram (-) varia consideravelmente entre indivíduos (Michaels et al., 1988; Deignan et al., 2000).

Jacobsen et al. (2004) administraram por via endovenosa doses de LPS plasmáticas (10, 100 e 1000 ng LPS/kg PV) normalmente observadas em vacas com mastite severa por coliforme ou com acidose rumenal induzida experimentalmente (Katholn & Andersen 1994). Após a administração de LPS foi observado, como resposta clínica, nos animais:   depressão, anorexia, hipertermia, taquipnéia, taquicardia, hipomotilidade rumenal, diarréia e leucopenia seguida por leucocitose, trombocitopenia, diminuição dos níveis plasmáticos de cálcio, ferro, zinco, seguido por um aumento do nível de zinco. Os sinais clínicos da endotoxicose tiveram início 30 minutos após a administração de LPS, e muitas das respostas persistiram por vários dias. Além disso, as concentrações de haptoglobina e amiloide A do soro aumentaram significativamente e a albumina diminuiu em todos os níveis de desafio (Jacobsen et al., 2004).

As alterações associadas ao aumento da concentração TAG no fígado ocorrem progressivamente e podem ser classificadas em leves, moderadas e severas 

Tabela 4. Categorias do fígado gordo em vacas de leite

2símbolos + e – significam associação positiva e negativa, respectivamente e o número de símbolos representam a intensidade da alteração: leve, moderada ou severa; 0 significa ausência de associação

A forma clínica severa de fígado gordo (> 10% de TAG com base na matéria úmida) está associada a uma elevada concentração de corpos cetônicos na urina, perda de peso e consumo de alimento abaixo dos requisitos. Nos casos extremos, o animal pode desenvolver hepatoencefalopatia, a qual é caracterizada por depressão, perda de consciência, ataxia, coma e morte.

Vacas apresentando fígado gordo de intensidade leve (1 a 5% de TAG no fígado, na matéria úmida) e moderada (5 a 10% de TAG no fígado) também apresentam concentrações de corpos cetônicos elevadas na urina, mas de pouca extensão (Hippen et al., 1999).
No primeiro mês após o parto 5 a 10% das vacas de alta produção apresentaram síndrome do fígado gordo severa e 30 a 40% a forma moderada da doença (Reid, 1980; Gerloff et al., 1986; Herdt, 1992).

Vacas com a síndrome do fígado gordo apresentam alterações hormonais e patológicas afetando as concentrações de metabólitos e minerais no plasma sanguíneo refletindo na condição de saúde e produção dos animais (Rehage et al., 2001). A tabela 5 apresenta as concentrações de metabólitos e minerais associadas à síndrome do fígado gordo, segundo vários autores.

Tabela 5. Associação de fígado gordo e concentração de metabólitos e minerais no plasma de vacas de leite em lactação

Adaptado de Bobe et al. (2004).
1os símbolos + e – significam aumento e diminuição, respectivamente, e o número de símbolos representa nível leve, moderado e alto. A intensidade da associação está associada com a concentração de TAG no fígado

A síndrome do fígado gordo tem sido associada a várias desordens metabólicas no início da lactação Tabela 6.

Tabela 6. Associação de fígado gordo com o estatus de saúde em vacas de leite
Desordem Associação1 Referência

Adaptado de Bobe et al. (2004).
1 o número de + representa leve, moderada ou associação intensa com o fígado gorduroso. A intensidade da associação aumenta com o aumento da concentração de TAG.

Leia aqui o 1º artigo da série "Alterações Metabólicas no Periparto"
Leia aqui o 3º e último artigo da série com os temas "Hipocalcemia" e "Retenção de Placenta"